作者及来源：

陈惠王汉萍张力斯晓燕

中华内科杂志,,56(01):39-43.

摘要

目的评价埃克替尼一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效与安全性。

方法回顾性分析年9月至年3医院呼吸科一线使用埃克替尼治疗EGFR敏感突变93例晚期NSCLC患者的临床资料、疗效与安全性。

结果93例EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中，3例因出现Ⅲ度及Ⅲ度以上药物相关毒副反应而终止治疗，余90例进行疗效评估。90例患者中，部分缓解44例，疾病稳定42例，疾病进展4例，客观有效率48.9%，疾病控制率95.6%。中位无进展生存期(PFS)为14.9个月(95%CI13.5~16.3个月)，中位总生存期(OS)为37.0个月(95%CI27.9~46.1个月)。肿瘤TNM分期为ⅢB期患者PFS优于Ⅳ期(32.07个月比14.6个月；P=0.)，性别、年龄70岁、吸烟史、EGFR突变位点、基线有无脑转移、最佳疗效为部分缓解或疾病稳定与PFS无关。基线脑转移患者客观有效率高于无脑转移患者(73.3%比44.0%；P=0.)，性别、年龄、吸烟史、肿瘤TNM分期、ECOG评分、EGFR突变为19外因子缺失或21外因子L突变与客观有效率及疾病控制率无关。常见毒副反应为皮疹(38例，40.9%)、皮肤干燥、腹泻、乏力、口腔黏膜炎、肝功能异常等。Ⅲ~Ⅳ度毒副反应包括Ⅲ度皮疹4例，Ⅲ度口腔黏膜炎2例，Ⅳ度肝损害1例。3例因毒副反应停药。

结论埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者疗效突出且安全性好。

正文

肺癌的发病率和病死率在世界范围内均居癌症之首。据"中国年恶性肿瘤登记年报"报告，年我国肺癌发病率为48.32/10万，病死率为39.27/10万。而其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%~85%，且多数患者确诊时已处于疾病晚期(肿瘤TNM分期为ⅢB期或Ⅳ期)。化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，但即使同时使用血管靶向药物，其一线的有效率也仅为40%左右，且已达到平台期。随着肺癌驱动基因研究的进展，以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂为代表的肺癌靶向药物，已在EGFR或ALK突变阳性的晚期NSCLC的治疗中处于不可取代的地位。埃克替尼是一种特异性的EGFR-TKI，是我国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，与吉非替尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机制、疗效等方面类似，但具有更好的安全性，适用于晚期NSCLC患者的治疗。研究已证明，埃克替尼具有不劣于吉非替尼的疗效与更好的安全性。已有研究分别确立了吉非替尼和厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的地位。埃克替尼单药与培美曲塞/顺铂一线化疗后培美曲塞维持治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究(CONVENCE研究)显示，其中位无进展生存期(PFS)达d。本研究总结埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效与安全性，为我国NSCLC患者使用埃克替尼提供依据。

对象与方法一、研究对象

1．入选标准：

年龄≥18岁；组织学或细胞学确诊为NSCLC；服用埃克替尼时肿瘤TNM分期为ⅢB/Ⅳ期；具有EGFR敏感突变且之前未行化疗者；肝、肾、凝血功能大致正常；女性未妊娠；根据实体肿瘤评估标准(RECIST1.1版)至少有一个可测量的肿瘤病灶；采用美国东部肿瘤协作组体能状况评分(ECOG评分)为0~3分；服用埃克替尼治疗的同时，无放疗、介入治疗、化疗或其他靶向治疗者。

2．排除标准：

不能口服药片；明显的全身疾病(肝肾功能不全、心功能不全、呼吸衰竭、肺间质纤维化)；之前用过EGFR-TKI；未控制的中枢神经系统转移或脊髓压迫；既往存在间质性肺炎者。

二、方法

1．回顾性分析年9月至年3医院呼吸科确诊的EGFR敏感突变的一线服用埃克替尼治疗的93例晚期NSCLC患者的临床资料。

2．EGFR基因突变检测：使用蝎尾扩增耐突变系统(ARMS法)试剂盒检测EGFR突变。敏感突变定义为19外因子缺失，21外因子L突变，18外因子GX突变及21外因子L突变。

3．治疗：口服埃克替尼mg，3次/d，持续用药至肿瘤进展或因毒副反应不能耐受，部分患者疾病进展后如判定临床获益可继续用药。服药期间不同时进行其他全身的抗肿瘤治疗，但允许脑转移灶的局部治疗(如全脑放疗)。

三、疗效及毒性评价标准

所有患者在治疗前2周内完成基线评估。基线评估包括完整的病史采集、体检、实验室检查、胸腹部CT、头颅增强MRI、骨扫描或PET-CT。疗效参照WHO关于实体瘤评估标准(RECIST1.1版)统一进行评定，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。客观有效率包括完全缓解和部分缓解，疾病控制率包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定。计算客观有效率(完全缓解与部分缓解患者数之和占患者总数的百分比)、疾病控制率(完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者数之和占患者总数的百分比)。患者服药后1个月行疗效评估，随后每2个月随诊1次评估疗效或出现新的症状时评估疗效。服药后的毒副反应按毒副反应判定标准(CTCAE3.0版)评定。

四、随访

所有患者均进行疗效评估及PFS、总生存期(OS)评估。最后的随访截止日期为年5月1日。PFS指从服用埃克替尼至疾病进展时间；OS指从服用埃克替尼至死亡或随访结束的时间。如果患者出现不能耐受的毒副反应而终止用药，仅记录安全性数据而不统计生存及疗效数据。临床数据通过检索患者病历、医生记录及门诊随访记录获得，生存随访通过门诊记录或电话随访进行。

五、统计学分析

应用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。计数资料采用例、率表示，采用卡方检验分析各临床因素对客观有效率或疾病控制率的影响。通过Kaplan-Meier计算生存期，采用Log-rank检验比较各临床因素对生存期的影响。P0.05为差异有统计学意义，采用双侧检验。

结果

1.一般资料：93例NSCLC患者，3例因出现Ⅲ度及Ⅲ度以上药物相关毒副反应而终止治疗。90例患者中女性59例，男性31例，年龄37~83岁，中位年龄62岁；年龄≥70岁者(老年)25例，年龄70岁者65例；有吸烟史者23例，无吸烟史者67例；肿瘤TNM分期为ⅢB期9例，Ⅳ期81例，病理类型均为腺癌；有脑转移者15例，无脑转移者75例；ECOG评分0~1分者81例，2~3分者9例；90例患者均具有EGFR敏感突变，19外因子缺失38例，21外因子L突变48例，少见突变[包括18外因子GX、20外因子SI(GT)、21外因子L等突变]4例。

2.NSCLC患者埃克替尼治疗后客观有效率与疾病控制率：3例患者因出现Ⅲ度及Ⅲ度以上药物相关毒副反应而终止治疗，余90例进行疗效评估。90例患者中，部分缓解44例，疾病稳定42例，疾病进展4例，客观有效率为48.9%(44/90)，疾病控制率为95.6%(86/90)，见表1。卡方检验显示，EGFR突变阳性NSCLC患者性别、年龄、吸烟史、肿瘤TNM分期、ECOG评分、EGFR突变为19外因子缺失或21外因子L突变均与疗效无关。基线有脑转移者客观有效率高于无脑转移者(P=0.)。

NSCLC患者埃克替尼治疗后PFS分析：90例NSCLC患者中位PFS为14.9个月(95%CI13.5~16.3个月)，截至年5月1日，35例(38.9%)患者仍未进展，其中PFS最长50.4个月。90例NSCLC患者的6个月无进展生存率为77.8%(70/90)，1年无进展生存率为51.9%(46/90)。PFS曲线见图1。

图例非小细胞肺癌患者埃克替尼治疗后的无进展生存期曲线

4．分析性别、年龄、吸烟史、肿瘤TNM分期、EGFR突变类型、基线有无脑转移及最佳疗效对PFS的影响，结果显示，性别(P=0.)、年龄70岁(P=0.)、吸烟史(P=0.)、EGFR突变19外因子缺失或21外因子L突变(P=0.)、基线有无脑转移(P=0.)、最佳疗效为部分缓解或疾病稳定(P=0.)与PFS无关，而肿瘤TNM分期对PFS有影响(P=0.)。

5．NSCLC患者埃克替尼治疗后OS分析：截至年5月1日，90例NSCLC患者中66例(73.3%)存活，中位OS为37.0个月(95%CI27.9~46.1个月)，1年生存率为70.8%(17/24)。

6．毒副反应：93例晚期NSCLC患者服用埃克替尼后的毒副反应见表2。毒副反应主要出现于用药1个月内。最常见的毒副反应为皮疹，主要为Ⅰ度和Ⅱ度皮疹(34例，占36.6%)；Ⅲ度皮疹中2例因皮疹反复伴疼痛明显而停药，另2例患者在埃克替尼减量并加用糖皮质激素治疗后皮疹好转，而后埃克替尼恢复常规剂量。其他常见毒副反应包括皮肤干燥、腹泻、乏力、口腔黏膜炎(口腔溃疡)、肝功能异常、脱发等，多为Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ度及Ⅲ度以上的副反应包括2例Ⅲ度口腔黏膜炎和1例Ⅳ度肝功能损害。3例患者因毒副反应退出本研究，1例为4度肝功能损害，2例为Ⅲ度皮疹合并口腔黏膜炎。1例4度肝功能损害者于用药1周时出现，停埃克替尼并静脉点滴糖皮质激素和保肝治疗后肝功能逐渐恢复。1例Ⅲ度皮疹和1例Ⅲ度皮疹合并口腔黏膜炎者因皮疹反复、局部处理后未缓解且疼痛明显而停药，停药后皮疹和口腔黏膜炎逐渐好转。无患者因毒副反应而死亡。

讨论

恶性肿瘤的启动因子中EGFR信号通路对肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、组织侵袭和转移均有重要作用。EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶点。肺腺癌患者EGFR基因突变率在白种人群约为17%，有研究提示，中国腺癌患者中EGFR突变率高达50%左右。

多项研究均显示，对EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准的一线化疗方案相比，EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)的PFS达9.5~13.7个月，较常规一线化疗的PFS(4.6~6.9个月)显著延长，且EGFR-TKI无明显的血液学毒副反应，患者耐受性好。因此EGFR-TKI是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的标准选择。

埃克替尼是我国具有独立知识产权的一个新型EGFR-TKI。自上市以来已广泛用于我国晚期NSCLC患者的治疗。其上市后的研究显示，埃克替尼与吉非替尼，客观有效率分别为27.6%、27.2%，疾病控制率分别为75.4%、74.9%，OS为13.3个月、13.9个月，且埃克替尼的中位PFS较吉非替尼长1.2个月(4.6个月比3.4个月，P=0.13；风险比为0.84；95%CI0.67~1.05个月)，提示埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼。而安全性方面，埃克替尼的不良反应显著低于吉非替尼[61%(/)比70%(/);P=0.]。

一项全部纳入中国NSCLC患者的Ⅳ期临床研究显示，埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的客观有效率为56.3%。一些回顾性研究也显示了埃克替尼在中国晚期NSCLC一线治疗中的疗效。但这些研究EGFR检测率较低。Shen等的回顾性研究显示，35例EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗的客观有效率为62.9%(22/35)，疾病控制率为88.6%(31/35),中位PFS为11.0个月(95%CI10.2~11.8个月)，中位OS为21.0个月(95%CI20.1~21.9个月)。

本研究入选的93例NSCLC患者，均于诊断时获得了EGFR敏感突变的结果，一线使用埃克替尼后客观有效率和疾病控制率均与既往研究结果类似，再次证实该药在EGFR敏感突变患者中有很好的疗效。卡方分析提示，EGFR敏感突变的患者使用埃克替尼后的疗效只与突变有关，与年龄、性别、肿瘤TNM分期、吸烟史、突变位点、ECOG评分均无关。而基线有脑转移者的客观有效率显著高于无脑转移者，提示基线有脑转移者不会影响EGFR敏感突变患者使用埃克替尼的疗效，同时适时给予全颅放疗等局部治疗有利于疾病的控制及PFS的延长。

本研究显示，埃克替尼一线治疗NSCLC的中位PFS达到14.9个月，优于吉非替尼(9.2个月，95%CI8.0~13.9个月)、厄洛替尼(13.1个月，95%CI10.58~16.53个月)。由于埃克替尼上市时间尚短，绝大部分研究中的患者尚存活，已获得总生存数据的患者中位OS达37个月，显著优于既往晚期NSCLC患者的生存期(30个月左右)，分析其原因可能有以下几点：(1)部分患者在埃克替尼一线治疗疾病进展后，继续服用埃克替尼的同时进行或不进行其他治疗。(2)部分患者在埃克替尼常规剂量治疗进展后进行了埃克替尼加量治疗。(3)进展的患者中绝大部分在埃克替尼一线治疗疾病进展后均进行了有效的后续治疗，包括化疗、放疗、局部治疗等，以及有效的支持治疗；其中部分患者接受了三代EGFR-TKI或其有效成分的治疗，有患者使用三代TKI有效成分后PFS已达18个月，且尚未发生疾病进展。但由于药物来源、治疗方法的多样性，无法进行确切的疗效分析。

与其他TKI类似，埃克替尼主要的药物相关毒副反应为皮肤黏膜副反应，包括皮疹、皮肤干燥、口腔溃疡、甲沟炎等，其次为消化道副反应，包括腹泻、恶心等，其他副反应包括肝功能损害、乏力、脱发等。绝大部分毒副反应为Ⅰ~Ⅱ度，不影响患者用药。Ⅲ度以上副反应有1例Ⅳ度肝功能损害，4例Ⅲ度皮疹，2例口腔黏膜炎，经对症处理后均能有效缓解，仅3例因毒副反应反复而停药，再次体现了埃克替尼的安全性。

本研究结果显示，埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者疗效突出且安全性好，结合局部治疗及积极的支持治疗，能为患者带来很好的生存获益。

陈惠王汉萍等

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长按







































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