淋巴瘤午间道白鸥教授解读DLBCL的

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DLBCL概述

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是指大B淋巴细胞呈克隆性、弥漫性生长。其特点为细胞大（正常淋巴细胞的2倍）；核大于等于正常组织细胞核。DLBCL在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中比例最高，约占每年新诊断NHL病例的32.5%，全球淋巴瘤的40%。一项研究对中国10,例淋巴瘤患者的分析显示，DLBCL在B细胞NHL中所占比例更高，可达54%，其中位发病年龄为57岁。

主要临床表现

DLBCL的临床表现包括全身症状和局部症状，全身症状（B症状）表现为发热：热型多不规则（持续高热、间歇低热、周期热）；盗汗：夜间或入睡后出汗；体重减轻：可在6个月内减少10%以上。局部症状则表现为出现无痛性、进行性、质地硬的淋巴结肿大，含浅表和深部，浅表淋巴结发生于颈、腋、腹股沟，深部淋巴结发生于胸腔、腹腔、盆腔，常见纵隔、腹主动脉；还表现出压迫症状，如纵隔淋巴结患者压迫食道可引起吞咽困难，压迫上腔静脉引起上腔静脉综合征，又比如压迫气管导致咳嗽、胸闷、呼吸困难、紫绀等。

病理诊断

DLBCL的诊治流程为根据患者的临床表现与相关检查如病理等确定诊断，然后进行高危因素筛查，最终确定治疗方案。首先看病理诊断，DLBCL是一组在病理组织学形态、基因表型和临床表现上存在很大异质性的大B细胞增殖性病变。根据WHO分类，DLBCL具有众多亚型。

DLBCL的病理形态学检测特点包括淋巴结正常结构消失；肿瘤细胞弥漫性增生；细胞大、胞浆嗜碱性；核仁明显。最常见形态学包括免疫母细胞型大B淋巴细胞和中心母细胞型大B淋巴细胞。除了形态学很重要的是免疫表型检测，通过免疫组化或流式细胞检测，DLBCL通常表达泛B细胞抗原，DLBCL中经典的免疫表型包括CD20阳性、CD45阳性、CD3阴性。淋巴瘤的病理诊断需综合运用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，目前尚没有一种技术可以单独定义为金标准。根据基因表达谱，DLBCL患者可被分为不同分子亚型，包括GCB型约占28%，ABC型约占51%，未分类约占20%，这种分型有助于判断疾病预后并且制定治疗方案。根据基因分型，DLBCL患者可被分为MCD型（根据MYD88LP突变和CD79B突变）、BN2型（根据BCL6和NOTCH2突变）、N1型（根据NOTCH1突变）、EZB型（根据EZH2突变和BCL2易位），且MCD主要为ABC亚型，但目前在临床上这种分型尚未广泛应用。此外，DLBCL基因分型所采用的检测方法为NGS测序。

预后评估

研究表明不同分子亚型的患者接受R-CHOP或CHOP样方案治疗，BN2和EZB亚型患者的预后显著优于MCD和N1亚型，(P=1.70×10?4)，MCD、N1、BN2和EZB亚型患者预测的5年OS率分别为26%、36%、65%和68%，提示不同基因分型的患者预后不同，可作为不同靶向药物治疗的依据。

MYD88及CD79B是BCR信号通路上的两个关键基因，在ABC型中的突变率显著高于其他亚型。且MCD亚型也更易发生结外侵犯，MCD亚型DLBCL依赖BCR信号的长期激活，理论上对BCR信号抑制的治疗（如BTKi）有应答。N1亚型DLBCL具有显著的T细胞基因表型和对R-CHOP方案应答差，提示可探究PD-1单抗的治疗效果。BN2亚型DLBCL中BCR依赖的NF-κB激活，提示可探究BTKi、来那度胺等的治疗效果。

DLBCL主要采用AnnArbor分期（根据肿瘤病灶（结内和结外）数目及部位），分期是判定预后的重要指标。国际预后指数（IPI）年龄调整的国际预后指数（aaIPI）根据风险因素数量将患者分为低危、低中危、中高危、高危组，不同危险分层组患者的5年OS率差异明显。

重要高危因素

生物学特征以及细胞起源、分子亚型、特殊部位等均影响DLBCL的预后。其中DLBCL的重要高危因素包括双重打击DLBCL（DHL）、双表达DLBCL(DEL)、结外病变、原发中枢淋巴瘤等。

DHL是指具有MYC和BCL2和/或BCL6易位的DLBCL，占新诊断DLBCL的5%~10%，对标准R-CHOP治疗预后不好，DHL的3年OS为46%，非DHL患者则为75%。DHL的检测方法可以选择荧光原位杂交（FISH），FISH是根据碱基互补配对原则，应用荧光标记探针与目标DNA结合，荧光信号显示染色体和基因异常，但FISH检测耗时且价格昂贵。GCB型中同时伴有MYC/BCL2突变的占4.2%，同时伴有MYC/BCL6突变的占1.2%，尽管比例不高，但预后很差。

DEL是指免疫组化检测结果显示，伴有MYC（≥40%）和BCL2（≥50%）蛋白共表达的DLBCL（不包括BCL6），占初诊DLBCL的21%~34%，non-GCB亚型中30~40%多见。DEL的检测方法选择免疫组化检测蛋白水平的表达，BCL2＜70%和MYC＜40%为DHS0分；BCL2＜70%或MYC＜40%为DHS1分；BCL2≥70%或MYC≥40%为DHS2分。90%的DHL为DHS2分，且DHS2患者预后显著更差。染色体易位会导致MYC基因上调，其他机制如基因扩增、拷贝数增加、mRNA过表达、突变也会导致基因和蛋白上调。

42.5%的DLBCL患者容易出现结外病变，病变常累积韦氏环（23.7%）、胃肠道（22.3%）、鼻腔（20.4%）等，此外，CNS、睾丸、乳腺、皮肤-腿型伴有MYD88/CD79B突变比例高，这些部位的结外病变与不良预后高度相关，需要特别