李振玲一文纵览NFB在各类淋巴瘤

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申友基因讲堂整理发布

在正常细胞中，NF-κB信号通路在控制细胞生长，存活，应激反应和炎症中都具有重要作用，而在淋巴系统恶性肿瘤中，常常有导致NF-κB信号传导异常激活的基因突变，这样的恶性肿瘤细胞可以来自成熟B细胞发育的所有细胞阶段，尤其在非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的侵袭性亚型中特别普遍。

最近，一些研究结果表明，不同的NF-κB通路和亚基在某些淋巴瘤亚型和骨髓瘤的致病性上具有显著的作用，这就给我们提供了一个思路：通过认识NF-κB亚基在肿瘤前体细胞中的独特生物学作用，可以用于针对性的开发新的靶向治疗药物，来抑制异常激活NF-κB通路，以达到治疗目的。

所以，在这里，我们就讨论一下异常NF-κB活化在各种淋巴瘤中的作用，以及NF-κB亚基在肿瘤亚型发病机制中的潜在重要性。

NF-κB信号通路是指哺乳动物的转录因子NF-kB家族，这个家族主要有5个成员（亚基）：P50、P52、REL、RELA和RELB，它们的N端都具有一个Rel同源结构域（RHD，图中蓝色部分）。这个结构域有三个主要作用：

1、二聚化：这五个成员是通过互相结合形成二聚体来发挥作用的

2、核定位信号：促使二聚体复合物进入细胞核

3、结合DNA：二聚体复合物进入细胞核后，与靶基因的DNA结合，促进靶基因转录。

备注：①P50也被称为NF-kB1，是P的处理产物；②P52也被称为NF-kB2，是P的处理产物；③REL也被称为cREL；④RELA也被称为P65。

NF-KB信号通路的激活主要有两个独立的途径介导：经典途径和非经典途径。

NF-κB信号通路

经典途径

在没有信号刺激时，大部分的NF-kB二聚体都会与胞质中的抑制因子IκB蛋白结合，IκB蛋白上有一个锚蛋白区，可以使二聚体丧失活性，不传递信号。

当受到信号刺激后，抑制因子IκB蛋白被降解，NF-κB二聚体得到释放，就可以进入细胞核，结合靶基因，促进靶基因转录。

抑制因子IκB蛋白的降解，主要依靠的是它的激酶IKK。当受到信号刺激时，IKK激酶被激活，激活后，会把抑制因子IκB蛋白磷酸化，再进一步泛素化，最后被降解。

而受到的信号刺激主要是细胞膜上的细胞表面受体传递的，经典途径中，主要的细胞表面受体有：B细胞受体（BCR）、Toll样受体和CD40。

NF-κB信号通路

非经典途径

非经典途径，与经典途径类似，都是通过释放NF-κB二聚体，然后进入细胞核，结合靶基因，促进靶基因转录。

不同的是：

1、抑制因子不一样，经典途径中是IκB蛋白，非经典途径中是P（P结构中包含了P52序列和IkB样的锚蛋白区，所以可以抑制NF-κB二聚体活性，也可以经加工处理后变成P52，P52是NF-κB家族的5个成员之一）。

2、降解抑制因子的激酶不一样。经典途径中是IKK激酶（包含IKK-a、IKK-β和IKK-γ），非经典途径中是IKK-a和NIK（NF-kB诱导激酶），NIK激活IKK-α，后者将P磷酸化加工处理为P52。

3、发出信号刺激的细胞表面受体不一样，经典途径中是：B细胞受体（BCR）、Toll样受体和CD40；非经典途径中是B细胞激活受体（BAFFR）、淋巴毒素β受体（LT-βR）和CD40。

值得注意的是：CD40可以同时激活两种途径，NIK已发现也激活经典途径，所以，当解释特定NF-κB诱导刺激的下游效应时，可能需要考虑两种途径之间的潜在干扰。

淋巴瘤的发病机制主要与细胞分化，增殖、生存等通路的失调相关，而NF-κB信号途径存在所有这些功能，NF-κB信号途径在许多淋巴恶性肿瘤中，可以被肿瘤微环境，病毒或NF-κB途径中的基因突变激活，特别是基因突变，在过去十年中因为NGS的出现，其功能变得越来越清晰。

淋巴瘤和浆细胞恶性肿瘤起源于细胞分化不同阶段的B细胞和浆细胞的恶性转化。淋巴瘤亚型的异质性能通过生发中心B细胞亚型的显著异质性反映出来。

从图中可以看出：

伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是暗区B细胞的肿瘤

滤泡性淋巴瘤（Follicularlymphoma）和GCB-DLBCL起源于光区B细胞

ABC-DLBCL起源于准备进行浆细胞分化的光区细胞

套细胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）源自抗原激活前B细胞

多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma）是一种真正的浆细胞肿瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma）起源于抗原受体“受损的”的亮区B细胞

纵隔大B细胞淋巴瘤（MediastinallargeBcelllymphoma）来自亮区分化B细胞

边缘带淋巴瘤（MZL）来自GC后边缘区的记忆B细胞

不同阶段的细胞，其NF-kB途径也不一样，用到的亚基也不一样。

NF-κB异常激活

弥漫大b细胞淋巴瘤

DLBCL在B-NHL中约35％，是在形态学，遗传学和临床上都具有异质性的疾病。DLBCL亚型根据它们的细胞来源（COO）通常分为，GCB-DLBCL，ABC-DLBCL和未分类3种亚型，与GCB-DLBCL和未分类的DLBCL相比，ABC-DLBCL亚型与不利的预后相关，并且提示疾病过程更具侵袭性。

ABC-DLBCL

在ABC-DLBCL中，超过80％的病例显示基因突变导致NF-κB活化异常，这也被认为是ABC-DLBCL的标志。最开始的时候，是在BCR受体（CARD11，CD79A，CD79B）和Toll样受体（MYD88）信号通路的调节因子，还有NF-κB通路的负调节因子（TNFAIP3）中检测出基因突变，这些突变可导致NF-κB活化失调。

后来，在其他NF-κB途径成员中也发现了基因突变导致NF-κB组成型激活.

最近，在ABC-DLBCL中鉴定出致癌BCR信号超复合物（MyD88-TLR9-BCR），而且已被证明可激活NF-κB。该复合物通过将BCR，CD79a，CD79b，MyD88和相关蛋白（包括IKK）聚集在溶酶体膜上，来促进信号传导和干扰，以允许下游信号通过NF-κB进行传递，具有MyD88-TLR9-BCR超复合物的肿瘤通常与依鲁替尼对BCR信号通路抑制的敏感性相关。

GCB-DLBCL

在GCB-DLBCL中，仅有一小部分显示NF-κB活化，基因突变主要发生在具有MYD88LP和CD79B突变的ABC-DLBCL相关子集MCD中，和具有BCL6融合、NOTCH2和TNFAIP3突变的相关子集BN2中，BN2子集包括ABC型，GCB型和非分类DLBCL三种。

MCD亚型(MYD88+CD79B突变)：96%都是ABC亚型

BN2亚型(BCL6融合突变+NOTCH2突变)：41%ABC亚型，19%GCB亚型，40%无法分类

N1亚型(NOTCH1突变)：95%都是ABC亚型

EZB亚型(EZH2突变+BCL2易位突变):88%都是GCB亚型

在DLBCL中，绝大多数突变都激活的是NF-κB经典途径，只有约10％的DLBCL病例中观察到突变导致非经典途径异常激活，而且在ABC-DLBCL和GCB-DLBCL亚型中都有发生。

值得注意的是，约25％的病例显示p52易位至细胞核，表明非经典途径在DLBCL发病机制中具有更广泛的作用。突变经常发生TRAF2和TRAF3基因上，这两个基因的功能主要是诱导NF-κB激酶（NIK）降解，NIK降解后就无法释放NF-κB，因此限制了非经典途径的激活；而且，小鼠模型中也已证实异常NIK活性在驱动DLBCL淋巴瘤形成中也发挥作用。

NF-κB异常激活

原发中枢神经系统淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），肿瘤定位于脑、软脑膜、眼和脊柱等，治疗区别于普通NHL，发病率约占全部原发脑肿瘤的2%，老年人多见。90%的PCNSL的病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)，其余少见的包括T细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤等。大部分的PCNSL被认为是活化中心B细胞来源，一系列全外显子测序证实，在PCNSL中出现NF-kB信号通路相关基因的突变。

其中大多数是在在ABCDLBCL中常见的突变，例如，MYD88基因突变，尤其是LP位点突变，在PCNSL病例中约占55％，CD79B突变发生在约40％的PCNSL中，重要的是，这些突变在PCNSL中的发生频率要高于ABC-DLBCL。

有趣的是，在中枢神经系统复发的DLBCL（继发性CNSDLBCL）中很少出现MYD88和CD79B基因突变，这表明，至少在在遗传水平上，PCNSL的发病机制可能并不是高度依赖于NF-κB信号途径的活化。

此外，NF-κB途径还有一些发生率较低的基因突变，也在PCNSL中能够检测到，例如，CARD11基因突变发生在约16％的PCNSL中，TNFAIP3基因突变在约3-15％的PCNSL中检测到等等。

NF-κB异常激活

套细胞淋巴瘤

MCL是一种罕见的B-NHL亚型，其特征是具有侵袭性的临床反应。MCL的细胞来源被认为是活化的成熟B细胞，没有或几乎没有IgV高突变。虽然目前尚不清楚显示NF-κB活化和/或NF-κB途径中基因突变的MCL病例的比例，但似乎与DLBCL类似，MCL病例可能同时具有经典或非经典NF-κB途径激活。

值得注意的是，研究表明，对BCR抑制剂敏感的MCL细胞系显示经典NF-κB途径的激活，不敏感的细胞系显示出非经典途径的激活。

约15％的MCL患者中出现上游调节因子TRAF2和BIRC3的基因突变。有趣的是，激活非经典途径的MCL系对IKKβ的药理学抑制敏感，而IKKβ是经典途径的激活因子，该发现表明MCL中两种途径之间可能会相互串扰。

如果MCL细胞来源确实是活化的前GCB细胞，那么可以推测，在GC反应之前，B细胞活化需要c-REL参与，所以c-REL可代表MCL发病机制中的关键NF-κB亚基。

NF-κB异常激活

多发性骨髓瘤

MM是浆细胞侵袭性肿瘤，多种基因突变引起各种原癌基因或肿瘤抑制基因的失活或表达失调，从而促进MM发病。

通过骨髓微环境的信号，发现80％左右的病例观察到RELA和RELB的易位至细胞核，说明在MM中经典和非经典途径都可以被激活。

约70％的突变发生在非经典途径中，包括MAP3K14（编码NIK）、CD40和LTBR（编码淋巴毒素-β受体）的扩增和易位，TRAF3/TRAF2和cIAP1(BIRC2/3)的缺失或失活突变，所有这些改变都会导致NIK的异常表达，而NIK是非经典途径的激活因子。

约30％的突变发生在经典途径的中，包括经典和非经典途径的共同表面抗原CD40，还有CYLD，TACI和NFKB1（编码p/p50）等。

出人意料的是，异常表达NIK（非经典途径激活因子）的MM细胞系中，也发现了经典途径的激活，所以，在具有基因突变的情况下，两种NF-κB途径都可以被激活并促进MM中的肿瘤细胞生长，未来的工作将确定NF-κB途径（或其下游亚基）的抑制在多大程度上足以干扰MM肿瘤细胞生长，或者是否需要功能性的消除两种途径。

值得注意的是，由于c-REL亚基的不会出现在PC和MM，所以，以抑制经典途径开发的治疗策略可以集中在RELA/P50。

NF-κB异常激活

慢性淋巴细胞白血病

NF-κB信号通路的异常激活也发生在一些惰性淋巴瘤中。CLL是老年人的非霍奇金淋巴瘤，已知NF-κB途径的激活参与CLL发病机制，此外，编码肿瘤抑制miRNA的表观遗传修饰和异常甲基化也会激活CLL中的NF-κB信号通路。

虽然已经在CLL中确定了经典和非经典途径中的广泛基因突变（包括MYD88，NFKBIE和BIRC3），但这些突变发生频率较低，研究发现经典途径中的亚基RELA与氟达拉滨耐药性有关。

NF-κB异常激活

巨球蛋白血症

90％以上的巨球蛋白血症（WM）具有MYD88LP突变，说明经典途径激活在WM有至关重要的作用。

NF-κB异常激活

霍奇金淋巴瘤

NF-κB途径异常激活，是霍奇金淋巴瘤（HL）的标志，大部分HL病例与EB病毒感染（EBV）相关，其基因组编码LMP1，是一种有效的NF-κB活化剂。

在HL中，基因突变主要发生在经典途径中，一小部分亚型中发现非经典途径基因突变，研究发现HL中通过CD30，CD40和LMP1的传导信号，经典和非经典途径都被激活了，似乎在HL中，两种NF-κB途径的异常活性都参与疾病机制。同样类似的还有脾边缘区淋巴瘤和粘膜相关淋巴细胞淋巴瘤（MALT）。

NF-κB异常激活

Burkitt淋巴瘤

虽然在人类中，Burkitt淋巴瘤通常不与异常的NF-κB活化相关，但是，通过研究一种MYC驱动的Burkitt样疾病的小鼠模型，发现Burkitt淋巴瘤的发生可能归因于单个NF-κB亚基，即c-REL，这为解释单个NF-κB转录因子的功能提供了进一步的理论依据。

NF-κB途径的异常活化在淋巴恶性肿瘤的发病机制中的关键作用已经明确，鉴定异常NF-κB信号传导的过程中的基因突变可作为用于这些疾病的治疗策略。

BCR信号通路中Bruton酪氨酸激酶（BTK）上游的基因突变可以通过BTK的小分子抑制剂依鲁替尼进行治疗，BTK可以抑制阻断经典NF-κB途径的激活。

然而，在CLL和MCL中发现了BTK蛋白的突变，这赋予了肿瘤细胞抗药性，限制了药物的功效，需要找到替代的治疗策略。

蛋白酶体抑制剂可阻止经典NF-κB抑制剂IκBα的降解，有助于它们的治疗。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米被发现在治疗难治性MM中非常有效。然而，在MM细胞中，观察到硼替佐米也可以诱导经典的NF-κB的活化，提示硼替佐米诱导的MM细胞毒性不能完全归因于经典NF-κB活性的抑制。

类似地，目前尚不清楚在何种程度上的NF-κB的抑制有助于硼替佐米介导的细胞毒性在MCL中的作用。然而，硼替佐米目前被用于MM和MCL的一线治疗。

在DLBCL中，硼替佐米联合化疗在ABC-DLBCL的治疗上取得初步成功，但在GCB中不行。

IKKβ活性的小分子抑制剂在许多体外实验中可以抑制经典途径，然而临床试验中显示它们的毒性使它们不适合于治疗用途。

蛋白水解的嵌合体（PROTAC）是一类新的化合物，利用泛素蛋白酶体途径的功能，选择性地降解蛋白，是一种靶向治疗方法。在伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、MCL显示，独立使用PROTAC可以降解淋巴恶性肿瘤中BRD4。

最近研究发现，在依鲁替尼敏感和耐药的淋巴瘤细胞系中，BTK成功的被PROTAC介导至靶点，对于BTK耐药的淋巴瘤来说，这可能是有希望的靶向治疗策略。在这项研究中证实，PROTAC可以降低使用依鲁替尼治疗时其他激酶的脱靶效应。总体而言，迄今为止关于PROTAC的研究证明了这种方法的范围为胞内蛋白，因此可以用于特异性的针对下游NF-κB亚基或效应蛋白。

越来越多的证据表明，在某些淋巴恶性肿瘤中，NF-κB信号传导途径的异常激活的致癌作用可以由不同的下游效应物介导。这些效应物包括经典和替代的NF-κB途径，以及单独的NF-κB转录因子以及它们的靶基因，这种选择性可用于开发更具体的NF-κB抑制疗法。了解单个NF-κB亚基在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的作用有可能为新的治疗策略的发展提供信息。

目前用于抑制异常NF-κB信号传导的治疗方法缺乏特异性。NF-κB活化实际上在每种细胞类型中起作用，所以，如果使用全局NF-κB抑制剂治疗，可能导致全身毒性，这也限制了它们的可用性和功效。

为了开发针对异常NF-κB活性的更有效的疗法，同时避免全身毒性，需要选择恶性肿瘤内致癌的NF-κB信号途径的特定成分，进行针对性研究。

文献来源：

KennedyR,KleinU.AberrantActivationofNF-κBSignallinginAggressiveLymphoidMalignancies[J].Cells,,7(11).

RubensteinJL.BiologyofCNSlymphomaandthepotentialofnovelagents[J].Hematology,,(1):-.

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