有别于PD1去刹车,发挥踩油门

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有别于PD-1“去刹车”，发挥“踩油门”的4-1BB路又在何方？

来源：药智网/笃行

近日，两款PD-L1×4-1BB双抗的临床试验申请获NMPA受理，分别为基石药业的NM21-和普米斯生物的PM。目前，一批制药企业相继布局4-1BB靶点，辉瑞、BMS、华海、齐鲁...且被广泛应用于CAR-T、CAR-NK等细胞疗法中。

4-1BB（CD）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR）；主要在抗原启动的T细胞上表达，在静止的T细胞上不表达。除了在T细胞表面表达外，4-1BB还在树突细胞(DC，dendriticcell)、NK细胞等细胞表面表达。

当4-1BB与其配体4-1BBL结合后，激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38MAPK等通路，进一步产生共刺激信号诱导CD4+和CD8+T细胞的活性，促进T细胞的增殖。此外，4-1BB与4-1BBL的结合也可刺激巨噬细胞产生多种炎症细胞因子，如IL-6、TNF-α等，进一步增强抗肿瘤免疫。

全球多家企业布局

临床研究遇阻，如何绝境翻盘

4-1BB作为激动性受体，与PD-1等抑制性受体“去刹车”功能不同，主要发挥“踩油门”的作用。尽管两者机制迥异，但均可有效增强免疫细胞的抗肿瘤活性；然而，在PD-1和CTLA-4等靶点如火如荼的发展背景下，4-1BB等激动剂抗体的临床进展并不顺利。

据药智数据，目前全球目前已有多款4-1BB激动型抗体进入临床研究阶段，临床进展最快的为Pfizer的utomilumab和BMS的urelumab。尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，反复在疗效平庸和肝毒性过大两个极端徘徊，但近年来在联用方案下出现绝境翻盘的可能。

（1）Urelumab是一款由BMS研发的全人源IgG4单克隆抗体，于年进入人体试验。年，由于出现两例因肝毒性导致的受试者死亡，Urelumab试验中止。研究人员认为肝毒性源于过高的剂量，因此在随后的试验中调整了药物剂量，但剂量下降后药物的治疗作用并不明显。对于Urelumab单药治疗，须思考如何平衡毒性并在肿瘤微环境中达到适合的药物暴露水平以实现治疗疗效的问题。

年，Urelumab的研究出现峰回路转。在与O药的联用方案中，联用方案治疗PD-L1阳性黑色素瘤患者ORR达50%；对于PD-L1阴性患者，联用的ORR达47%，疗效优异。但是，联用方案在非小细胞肺癌、大B细胞淋巴瘤和头颈部鳞癌中表现并不乐观，针对这三种疾病的客观缓解率均不足5%。笔者认为，考虑到O药单药在非小细胞肺癌和头颈部鳞癌的表现，联用数据实际上难言亮眼。

（2）Utomilumab是一款由Pfizer研发的全人源IgG2单克隆抗体。与Urelumab作用机制不同，Utomilumab既可激活4-1BB，又可阻断与4-1BBL的结合，因此对免疫细胞的激动能力相对较温和，安全性较高。但安全性的受益牺牲了疗效，临床试验显示Utomilumab抗肿瘤活性并不高。

Utomilumab也在探索与PD-1抑制剂联用的方案。年，辉瑞公布了Utomilumab联用K药的Ⅰb期临床试验结果，结果显示，联用方案治疗实体瘤整体ORR达26%（6/23）。常见的不良事件包括皮疹、疲劳、发烧等，无3级及以上不良事件。

国内也有一批企业布局4-1BB单抗，如华海药业、天演药业、齐鲁药业、怀越生物、智康弘义等。

其中天演药业的ADG是一款全人源阻断激动型抗CDIgG4单克隆抗体，可以一种天然的类似配体的方式激活CD，同时阻断CD配体介导的负反馈信号，并拥有特异性Fc受体交联反应。在年ASCO上，天演药业公布了ADG的Ⅰ期爬坡试验数据，截至年1月17日，未观察到DLT，无3级及以上不良事件，DCR达57%。

PD-L1×4-1BB双抗结合

激活T细胞，降低脱靶毒性

鉴于双特异性抗体拥有两种特异性抗原结合位点，有望进一步增强对靶细胞的杀伤，目前许多企业均着力布局双特异性抗体。凭借双抗分子对肿瘤细胞表面靶点（如PD-L1、HER2）和4-1BB亲和力的不同，寄希望于双抗药物优先结合肿瘤细胞表面靶点，再激活T细胞，降低脱靶毒性。

目前，PierisPharmaceuticals布局了4-1BB×HER2的双抗，天境生物布局4-1BB×Claudin18.2双抗，Genmab、科望医药、基石药业、普米斯生物、齐鲁制药、天境生物等布局了PD-L1×4-1BB双抗。除了双抗药物外，百利药业的四抗药物GNC-和GNC-亦覆盖了4-1BB这一靶点，凸显出企业对这一靶点极高的