通过典型病例，搞懂肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征（TLS）是一种比较常见的肿瘤急症，常发生于血液系统恶性疾病、快速增殖的实体瘤如小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤等。

TLS的发生是恶性细胞短时间内大量破坏、细胞内容物释放所致，特征是三高一低：高钾、高磷、高尿酸和低钙，可导致肾损伤、心律失常、抽搐、甚至危胁生命。下面，我们通过病例，来学习一下TLS的相关知识。

病例

一名18岁男性患者因打鼾、疲劳、扁桃体增大和无痛性颈部淋巴结肿大拟行扁桃体切除术。手术前2天因鼻塞、咽痛、呼吸困难急诊就诊，检查见鼻充血、扁桃体增大至中线、颈部淋巴结明显增大。给予地塞米松4mg肌注和氯雷他啶口服，其后36小时内鼻塞和呼吸困难改善，但不舒适感增加并反复呕吐。

患者再次来急诊，状态不佳，中度脱水，白细胞（WBC）84.6×L，可见原始淋巴细胞，血钠（Na）mmol/L，血钾（K）5.9mmol/L，碳酸氢根（HCO3-）16mmol/L，肌酐（CREA）88.4μmol/L，血磷（P）2.7mmol/L，血钙（Ca）1.7mmol/L，尿酸（UA）μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）IU/L，胸片见纵膈小肿物，心电正常。

给予静脉补液mL/m2、拉布立酶0.15mg/kg，50～mg/kg/d氢氧化铝口服。患者入住ICU并诊断急性T细胞淋巴细胞白血病，病程中出现少尿、血磷最高达3.6mmol/L、CREA.2μmol/L和高血压，治疗2个月后缓解，未行血液透析。

TLS的定义

TLS分为化验指标和临床表现二方面的异常，下面介绍Cairo和Bishop对TLS的定义（表1），根据定义，病例中患者同时具备实验室TLS和临床TLS二方面的表现。

表1实验室/临床TLS定义

实验室TLS

（癌症或癌症化疗前3天至化疗开始后7天≥2个表现）

临床TLS

（实验室TLS+1个表现）

UA≥μmol/L或较基线增加25%

CREA≥1.5正常上限（ULN，＞12岁）

K≥6.0mmol/L或较基线增加25%

心律失常

≥2.1mmol/L（儿童）/1.45mmol/L（成人）或较基线增加25%

猝死

Ca≤1.75mmol/L或较基线减少25%

惊厥或癫痫

TLS的风险因素

1.高肿瘤负荷；

2.高级别肿瘤且细胞转换速度快；

3.存在肾功能受损或肿瘤侵犯肾脏；

4.年龄增加；

5.高活性、细胞周期特异性药物治疗；

6.同时使用增加尿酸的药物如酒精、阿斯匹林、咖啡因、维生素C、顺铂、二氮嗪、氢氯噻嗪类利尿药、肾上腺素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋多巴、甲基多巴、烟酸、吩噻嗪类药物或茶碱类药物。

TLS的发生机制

肿瘤细胞溶解后释放DNA、磷酸、钾和细胞因子。DNA代谢转化为腺苷和鸟苷，二者再进一步转化为黄嘌呤，然后经黄嘌呤氧化酶转化为尿酸，经肾排出体外。如果磷、钾、黄嘌呤或尿酸累积的速度超过了排出速度，TLS发生。

释放的细胞因子导致低血压、炎症和急性肾损伤，增加TLS发生风险，肾损伤后排尿酸、黄嘌呤、磷酸和钾作用减低，进一步增加TLS风险，而TLS后尿酸、黄嘌呤、磷酸钙晶体肾内沉积进一步加重肾损伤。别嘌呤醇抑制黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶阻止黄嘌呤转化为尿酸，但不能去除已形成尿酸，而拉布立酶能使尿酸转化为尿囊素，后者高度可溶且对健康无损（见图1）。

图1TLS发生机制

TLS的分层

国际专家共识委员会将发生TLS风险分为三类：低危、中危和高危（表2），低危组需动态监测、水化±别嘌醇预防，中危组需动态监测、水化和别嘌醇预防，高危组需动态监测、水化和拉布立酶（不适用6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏）预防（具体流程见图2）。计划接受强化疗且具有如下指标者属于最高危：

1.急性淋巴细胞白血病或髓系白血病WBC＞×/L；

2.伯基特淋巴瘤或母细胞淋巴瘤；

3.高级别淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤）大包块（LDH＞2ULN或CT证实肿瘤直径超过10cm）；

4.诊断血液系统恶性疾病伴肾功损害或对别嘌醇过敏需接受拉布立酶治疗。

病例中的患者高危发生TLS，未确诊急性T淋巴细胞白血病时在急诊接受了地塞米松治疗，却没有接受水化、拉布立酶的预防治疗，因此迅速出现TLS。

表2发生TLS的风险评估

低危

中危

高危

实体瘤（ST）

神经母细胞瘤/生殖细胞肿瘤/小细胞肺癌/大包块/进展期

N/A

多发性骨髓瘤（MM）

N/A

慢性髓系白血病（CML）

N/A

惰性非霍奇金淋巴瘤

N/A

霍奇金巴瘤（HL）

N/A

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

氟达拉滨+美罗华治疗或WBC≥50×L

N/A

急性髓系白血病（AML），WBC＜25×L，LDH＜2ULN

AML，WBC25～×L；AML，WBC＜25×L和LDH≥2ULN

AML，WBC≥×L

成人中级别非霍奇金淋巴瘤（NHL），LDH＜2ULN

成人中级别NHL和LDH≥2ULN

N/A

成人间变大细胞淋巴瘤（ALCL）

儿童ALCLIII/IV期

N/A

儿童中级别NHLIII/IV期和LDH＜2ULN

N/A

急性淋巴细胞白血病（ALL），WBC＜×L和LDH＜2ULN

ALL，WBC≥×L或LDH≥2ULN

N/A

伯基特淋巴瘤（BL），LDH＜2ULN

LIII/IV期或LDH≥2ULN

N/A

母细胞淋巴瘤（LL）I/II期和LDH＜2ULN

LLIII/IV期或LDH≥2ULN

N/A

中危伴肾功损伤/肾脏受累或中危伴UA、K、P＞ULN

TLS的预防

1.水化

成人每天液体量要达到3L，因碱性环境影响UA前体溶解度，因此不推荐碱化尿液。

2.别嘌醇

标准剂量-mg/m2/d，最大mg，通常给予mg/d，用于中低危TLS发生的预防，预防过程中如果生化或临床指标恶化可增加剂量，但最好是转为拉布立酶治疗。别嘌醇的剂量需根据肾功调整，化疗开始后至少要服用7天。

3.拉布立酶

主要用于高危TLS的预防，但不适用于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏，使用方法为0.2mg/kg/d，并持续5-7天。

TLS的治疗

1.水化、促进排尿

每天液体量保证3L/m2，尿液ml/m2/h，保证电解质平衡，不补钾。如果尿量不达标，需评估补液量，并注意有无尿路阻塞（需紧急干预），尿量减少是肾功恶化的先兆，给予速尿0.5mg/kg，不推荐碱化尿液。

2.高尿酸血症

别嘌醇主要用于预防，但不适合已出现的TLS，应给予拉布立酶0.2mg/kg/d，静脉输注，持续3-7天。

3.高磷低钙

如果水化和拉布立酶都不能预防高磷发生，最好的办法就是透析，氢氧化铝50-mg/kg/d虽可使用，但起效慢、耐受差，不常规推荐，P≤1.62mmol/L时可不处理。无症状的低钙无需处理，Ca≤1.75mmol/L或较基线减少25%需监测心脏，如果出现症状如心律失常、惊厥、强直等给予葡萄糖酸钙50-mg/kg治疗，但无需达正常化。

4.高钾

当K≥6.0mmol/L或较基线增加25%需监测心脏，出现心脏毒性时可葡萄糖酸钙治疗。K≥7.0mmol/L时为急症，需血液透析治疗，降低血钾的其它方法包括给予舒喘灵吸入，也可给予葡萄糖和胰岛素治疗。

5.血液透析

如果上述治疗不能阻止肾功恶化，或有明显的水过载，或有高钾、高磷、高尿酸和低钙，则需要血液透析。

TLS虽然属于急症之一，但其治疗并不复杂，关键在于提高对TLS的认识，预防为主，及时发现TLS，并积极处理。该患明确诊断TLS，虽未行血液透析，但经补液、拉布立酶、氢氧化铝治疗后最终仍恢复，说明及时发现TLS并给予充分的治疗是保证患者恢复的基本条件。

图2TLS诊断、评估、治疗流程图