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如果将癌症比喻为一支杀手组织，那么肺癌可谓组织中的"头号杀手"，让无数人惨遭毒手。

这个十恶不赦的杀手如何“行凶作案”、夺人性命?

肺癌有两个"致命凶器"，一个叫局部复发——复发后患者可能出现咳嗽、胸闷、咯血等症状；另一个叫远处转移，脑、骨、肝等是肺癌常见的转移部位[1]。

今天，我们就来说说肺癌患者的噩梦——脑转移。

图源：摄图网

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌患者的85%，而晚期NSCLC患者发生脑转移的概率高达24%~44%[2]。一旦出现脑转移，患者的生命受到极大威胁。有研究表明，NSCLC发生脑转移后，自然生存期仅为1~2个月[2]。

脑转移治疗的阻碍：血脑屏障

为何肺癌发生脑转移如此凶险？因为脑转移的治疗之路困难重重，其中很大的一个原因就在于，血脑屏障（BBB）会限制药物进入脑内[3]。

脑部的特殊结构"血脑屏障"是一道天然的保护屏障，存在于血液和脑组织之间，它扮演着两大角色[4]：

01运输兵

允许脑组织所需要的营养物质通过并得以在脑内进行输送，以保证脑的营养供应。

02禁卫军

将血液中的有害物质、异物、大分子物质阻拦在外，防止血液中的有害物质侵入脑内造成脑损伤。

正常情况下，血脑屏障是脑组织的保护者，但在脑转移的情况下，血脑屏障的存在反而成了脑肿瘤（包括肺癌脑转移瘤）治疗的最大阻碍，许多药物不能进入脑组织发挥抗肿瘤作用，使脑内病灶的治疗变得极其艰难。

癌细胞打破血脑屏障，进入脑内

既然血脑屏障是脑组织的保护者，癌细胞又是如何进入脑内的呢？

要知道，血脑屏障并非铜墙铁壁，而狡猾的癌细胞也会耍花招"打破"屏障，进入脑内。

招式一[5]

癌细胞可顺着血管侵袭。经动脉转运至脑可能是脑转移的主要途径；也有学者提出癌细胞可能经椎静脉入脑，椎静脉与胸、腹、腰、骶等处静脉吻合，而吻合处没有静脉瓣（类似阀门），所以当患者咳嗽或用力时，胸、腹腔内压力增高，癌细胞栓子便可能通过吻合处进入椎静脉，逆行转移入脑。

招式二[5]

癌细胞还可能另辟新路，经中枢神经系统内的淋巴管这趟“顺风车”，转移到达硬脑脊膜，然后直接侵袭脑或脊髓实质。

但静脉性和淋巴性转移途径目前仅是推测，尚缺乏确凿的科学证据。

免疫治疗成为脑转移患者的新希望

肺癌脑转移有多种治疗方式，非药物治疗主要包括手术和放疗[1]，药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗（特指免疫检查点抑制剂治疗）。由于血脑屏障是脑转移患者药物治疗的阻碍，提高药物的血脑屏障渗透率是取得疗效的关键。

01手术[6]

外科手术可以减轻脑转移患者神经功能障碍的症状，提升患者的生存质量。然而，并不是所有脑转移患者都可以进行手术，需要严格把握以下手术适应症：

1仅存在脑转移的单发病变；2病灶大于3cm；3位于表浅部位的非功能区；4可以耐受手术和麻醉；5引起明显的颅高压症状的患者。02放疗[6]

根据脑转移患者不同的情况，放疗可分为全脑照射治疗和局部放射治疗。

多发脑转移患者主要采取全脑放射治疗。全脑放射一般不单独使用，多用于手术后的辅助治疗或其他治疗无效后的补救治疗等，并经常联合化疗、靶向治疗以及免疫治疗。

单发脑转移患者则多采取局部放射治疗，常被用于不易于手术的微小转移灶、全脑放疗后的补救治疗或者复发等。经过放疗后，可以缓解症状，减少肿瘤体积。

图源：摄图网

03化疗[6,7]

由于血脑屏障的存在，分子量大的化疗药很难进入颅内，因此颅内病灶化疗的疗效常不理想。

04靶向治疗

肺癌常见的靶向药物包括表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK-TKI）等[6]。

对于EGFR-TKI，有研究显示，该类靶向药物在EGFR基因突变阳性的脑转移患者中展现出了显著的疗效，耐药依然是靶向治疗的弱点之一[7]。

对于ALK-TKI，第一代ALK-TKI在中枢神经系统中的渗透率很低；第二、三代ALK-TKI在ALK基因突变阳性的患者中显示出对颅内病变良好的治疗效果[6]。

总体来说，靶向药物对于相应基因突变阳性的肺癌脑转移具有一定的疗效。

05免疫治疗

随着PD-1/PD-L1抑制剂愈发广泛的临床应用，免疫治疗已成为非小细胞肺癌脑转移患者的重要选择。

PD-1/PD-L1抑制剂通过激活人体免疫系统而发挥抗肿瘤作用，肿瘤的转移和免疫治疗引发的炎症反应可损害血脑屏障，使免疫细胞和大分子物质更容易渗透。已有研究发现NSCLC脑转移患者接受免疫治疗后，较传统化疗生存获益改善，但PD-1/PD-L1抑制剂治疗脑转移病灶的具体机制仍有待进一步研究[6,7]。

结语

毫无疑问，随着对肺癌脑转移研究的深入，更多、更新的治疗方案将为脑转移患者带去希望，免疫治疗便是其中极具发展前景的治疗方式。

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